撰文 | 王立銘

 ●               　●               　●

你好，我是王立銘。2022年1月6日，第35期《巡山報告》又和你見面了。咱們的巡山報告也正式進(jìn)入了陪伴你的第四個年頭，祝所有巡山報告的讀者們新年好，愿你們2022年平安順?biāo)臁?/span>

在剛剛過去的一個月里，有這么幾個問題，我認(rèn)為值得關(guān)注。

首先來說說最近你一定很關(guān)注的新冠病毒奧密克戎（Omicron）變種。自2021年11月份這種毒株首次在南非被報道以來，它已經(jīng)快速超越在2021年所向披靡的德爾塔（Delta）變種，成為世界許多國家（包括南非、英國、印度、澳大利亞、日本等國）最流行的新冠毒株。

目前，關(guān)于這種新病毒變種的具體傳播力以及毒性變化，仍存在不少模糊難解甚至是自相矛盾的地方，這里我們暫且就不下什么結(jié)論了。也許我們可以做個粗糙的假設(shè)，即便奧密克戎的致病性和原始傳播力可能弱于德爾塔，但因為奧密克戎毒株突破免疫保護(hù)的能力非常強(qiáng)，顯著得強(qiáng)于德爾塔毒株——不管是既往新冠感染提供的免疫保護(hù)，還是現(xiàn)有各種疫苗提供的免疫保護(hù) [1-5]。這就導(dǎo)致：全人類在過去一年里辛辛苦苦用近百億支疫苗構(gòu)建了針對新冠病毒的免疫防線，這道防線對于包括德爾塔在內(nèi)的各版本變種都是相當(dāng)有效的，但在奧密克戎面前，這道防線又重新變得搖搖欲墜，隨時有崩塌的風(fēng)險。

換句話說，奧密克戎毒株最顯著、也是最值得我們關(guān)心的特點，就是它驚人的免疫逃逸能力。這主要是由于奧密克戎毒株攜帶的大約50個基因位點突變，特別是刺突蛋白攜帶的32個突變——這是新冠病毒入侵人體細(xì)胞的關(guān)鍵部位，也是人體免疫系統(tǒng)識別和消滅新冠病毒的關(guān)鍵部位。

那么新問題就來了：如此高密度的基因變異又是從何而來呢？

我們首先得承認(rèn)，新冠病毒持續(xù)出現(xiàn)新的基因變異、新的病毒變種，都是無可避免的事情。更有甚者，我們已經(jīng)知道目前所有的新冠疫苗都無法徹底阻斷病毒傳播，而只能顯著的降低病情的嚴(yán)重程度，這就是所謂泄露式疫苗（leaky vaccines）。這一點我們在過去一年的巡山報告中也曾反復(fù)和你提及。對于疫苗接種者而言，泄露疫苗還是有很大的價值；但對于病毒來說，這類疫苗接種反而會形成持續(xù)的選擇壓力，讓病毒進(jìn)化出能夠逃逸和抵抗疫苗保護(hù)作用的新變種。從這個角度說，奧密克戎出現(xiàn)的出現(xiàn)有它的必然性。

但奧密克戎變種仍然有一些很奇怪的地方。一個特別讓人難以理解的地方是，2021年11月，奧密克戎變種首次在南非被發(fā)現(xiàn)時，就已經(jīng)攜帶大量基因變異，很多變異位點是前所未見的，在過去流行的各個版本的新冠變種上都不曾出現(xiàn)。有人甚至推測這個變種早在2020年初就已經(jīng)和其他毒株分道揚鑣，獨自進(jìn)化了 [6]。

但即便如此，病毒變異也是要遵循進(jìn)化論的基本規(guī)律的，這么多變異不可能一夜之間突然出現(xiàn)，總要遵循隨機(jī)變異-自然選擇-適者生存-產(chǎn)生和積累更多變異的過程。按照這個規(guī)律，在過去1年多時間里，全世界科學(xué)家和醫(yī)生應(yīng)該持續(xù)發(fā)現(xiàn)一系列新的病毒變種，一步步看著奧密克戎發(fā)展到今天這個樣子才對，但奧密克戎變種似乎并不遵循該規(guī)律。

面對這個矛盾，科學(xué)家們給出了三個可能的猜測：第一，奧密克戎變種的祖先長期在某些疫情防控不到位、基因測序沒有充分展開的地區(qū)隱秘傳播，一直到2021年底才被病毒研究做得相當(dāng)不錯的南非研究機(jī)構(gòu)發(fā)現(xiàn)。第二，奧密克戎毒株不是在人群中持續(xù)傳播和進(jìn)化的，而是在某個人體內(nèi)長期傳播和進(jìn)化的。更具體來說，可能是一個存在免疫缺陷的病人，比如艾滋病人，被新冠病毒感染后無法徹底清除病毒，新冠在他/她體內(nèi)持續(xù)存在了幾個月甚至更長時間，并在這段時間里持續(xù)變異和進(jìn)化，最終產(chǎn)生了奧密克戎變種。第三個解釋則是說，奧密克戎變種根本不是在人類世界形成的，而是在某種動物群體里傳播進(jìn)化而來，然后才重新回到人類當(dāng)中，這樣一來我們自然無法觀察到它的進(jìn)化過程 [7]。

更有意思的是，這三種可能性看起來都有一些間接證據(jù)支持。

第一個解釋和目前被疫情撕裂的世界局勢恰好能對應(yīng)。在非洲、中亞、南美的很多國家，基本的新冠核酸檢測能力都不具備，更不要說對新冠樣本進(jìn)行基因組測序了，就算在那里出現(xiàn)了全新的病毒變種，只要沒充分外溢到有檢測能力的那些地區(qū)，人類壓根不會知道他們的存在。

第二個解釋的證據(jù)就更豐富一些。簡單來說，對于健康人來說，新冠病毒從感染到被人體免疫系統(tǒng)徹底清除大概也就是一周到10天左右的時間，在這段時間內(nèi)病毒能夠積累的變異數(shù)量還是比較有限的。但是在少數(shù)情況下，如果感染者的自身免疫機(jī)能低下，比如是正在治療中的癌癥患者、器官移植者、自身免疫病患者和艾滋病患者等，那么他們身體的免疫系統(tǒng)可能無法徹底清除病毒，病毒就有可能在他們體內(nèi)長期存在，從一個細(xì)胞擴(kuò)散到另一個細(xì)胞，從一個組織擴(kuò)散到另一個組織，在這個過程中持續(xù)的變異、選擇、進(jìn)化。

此外，科學(xué)家確實在有些免疫力低下的患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了長期存在和持續(xù)變異的新冠病毒，而且這些病毒變體也或多或少帶有一些和奧密克戎類似的變異位點 [8-10]。特別是，奧密克戎基因組序列里多了9個堿基的短片段，和人類基因組某個基因的序列是一樣的 [11]。有些研究者認(rèn)為，這個現(xiàn)象是因為奧密克戎是在人體中進(jìn)化形成的，在傳播過程中順帶帶走了一小段人體自身的基因序列。不過，這個證據(jù)算不上很強(qiáng)，畢竟9堿基是一段非常短的序列，很難用來準(zhǔn)確地判斷變種的具體來源。

我們這期巡山報告會著重分析這第三個解釋：奧密克戎變種是不是來自動物世界？

這個說法乍聽起來有點難以想象，但仔細(xì)分析起來也有很多合理的地方。而且請注意，如果這條路線被證實，那么人類對抗新冠的前景可能就會更加灰暗。

其實在過去兩年里，我們已經(jīng)知道人是能夠把新冠病毒傳播給不少種類的動物的，包括家養(yǎng)的貓和狗，也包括動物園里的老虎、獅子、猩猩等動物 [12]。而反過來，也有證據(jù)證明，某些動物比如水貂，也能夠重新把新冠病毒回傳給人 [13]。

那具體到奧密克戎，有沒有可能這種變體是在某種動物群體里進(jìn)化出來，然后才在去年底重新回過頭來入侵人類呢？目前確實有一些證據(jù)支持這個可能性，這里我們詳細(xì)討論討論。

2021年12月24日，中科院遺傳發(fā)育所錢文峰實驗室的一項研究 [14] 發(fā)表于《遺傳學(xué)和基因組學(xué)雜志》，提示密克戎變種可能是在老鼠群體中進(jìn)化而來的。

研究基于這樣一個認(rèn)知：病毒基因組由4種堿基分子組成，在復(fù)制和變異過程中，每種堿基都有可能變成其他三種，這樣一共存在12種變異的方式。只要病毒變異積累的足夠多，可想而知這12種變異類型肯定都會出現(xiàn)。但在不同動物中，病毒變異的這12種方式出現(xiàn)的頻率并不一樣，這種差異可能是因為不同物種細(xì)胞內(nèi)環(huán)境存在微小的差別，從而對不同類型的堿基變異有不同的誘導(dǎo)能力。這樣一來，我們可以根據(jù)這些變異方式的頻率，反過來倒推一種病毒的變異是在哪種動物體內(nèi)出現(xiàn)的。

根據(jù)這個簡單的原理，研究者們發(fā)現(xiàn)，在2021年11月奧密克戎大爆發(fā)之前采集到的奧密克戎變種的變異方式，和在那之后采集到的變種截然不同。前者和老鼠體內(nèi)的病毒變異方式類似，后者才接近人體中病毒的變異方式。

請注意，新冠原始毒株并不會感染小鼠，因為新冠刺突蛋白入侵細(xì)胞需要細(xì)胞表面一個叫做ACE2的蛋白質(zhì)作為受體，但新冠病毒原始毒株和小鼠體內(nèi)的受體ACE2的親和力很低。在2020年初，科學(xué)家們?yōu)榱擞眯∈笱芯啃鹿诓《荆€需要專門將人體的ACE2基因轉(zhuǎn)入小鼠，人工構(gòu)造出能夠被新冠感染的小鼠模型 [15]。但奧密克戎變種則大大不同，它和小鼠ACE2的結(jié)合能力遠(yuǎn)超所有已知的新冠變種 [16]，如果奧密克戎不是在小鼠里進(jìn)化來的，那這個巧合還真不好解釋。

那奧密克戎又是如何獲得對小鼠ACE2的結(jié)合能力呢？之前人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，原始版本的新冠病毒固然不能感染小鼠，但只需要它出現(xiàn)少數(shù)幾個位點的變異，就能夠獲得感染小鼠的能力 [17]。利用這個現(xiàn)象，不少研究組就在小鼠模型中一代代地持續(xù)感染新冠病毒，給它變異和進(jìn)化的機(jī)會，從中篩選出能夠高效感染小鼠、并且導(dǎo)致小鼠患病的病毒變種。這當(dāng)然不是為了制造鼠類生物武器，而是為了幫助我們利用小鼠模型方便進(jìn)行新冠病毒感染的研究和藥物開發(fā)工作。人們也因此找到了不少特定的基因變異位點，特別是Q493和Q498這兩個位點的變異，能夠幫助新冠病毒更好的感染小鼠——而這兩個位點恰恰也出現(xiàn)在奧密克戎毒株當(dāng)中。

請注意，這兩個位點的變異并不會提高新冠病毒和人體ACE2受體的結(jié)合力，只會大大提高它和小鼠ACE2蛋白的結(jié)合力。順理成章的解釋就是，奧密克戎變種是在小鼠群體里傳播和進(jìn)化來的，在進(jìn)化過程中，它通過Q493和Q498以及其他位置的一些變異，獲得了對小鼠ACE2受體的極強(qiáng)的結(jié)合力。等到再一次傳播回人類社會，已經(jīng)進(jìn)化得面目全非的奧密克戎其實在傳播力和毒性上都沒有太大的變化，但卻輕而易舉地突破了人類世界中也已構(gòu)造出來的免疫屏障，得以橫行無忌。

順著這個線索發(fā)掘，研究者們又發(fā)現(xiàn)類似Q493和Q498的基因變異，并不是在奧密克戎身上第一次出現(xiàn)的。早在2021年7月，美國的研究者們就在紐約市的廢水處理廠里，檢測到了新冠病毒的RNA片段，其中就有這兩個基因變異 [18]。而那個時候奧密克戎毒株在美國還根本沒有出現(xiàn)，也沒有任何新冠基因組序列里出現(xiàn)過這兩個位點的變異。因此，更大的可能就是，在2021年夏天，美國紐約地區(qū)的動物，特別是老鼠身上，已經(jīng)開始出現(xiàn)奧密克戎的近親了。這些近親已經(jīng)通過在老鼠群體中的傳播和進(jìn)化，獲得了Q493和Q498這兩個標(biāo)志性的基因變異，正隨時準(zhǔn)備著重新殺回人類世界。

這里還想多說一句，上面的三個解釋實際上可能并不矛盾。比如奧密克戎的進(jìn)化歷程中可能既走過了老鼠傳播的進(jìn)化路徑，也走過了在某些慢性感染者體內(nèi)的進(jìn)化路徑，同時這一切可能確實也靜悄悄的發(fā)生在人類世界的關(guān)注之外。但很顯然，動物世界傳播和進(jìn)化這種可能性，把新冠防控的難度又大大提升了一個級別。

我們知道，人類之所以對流感病毒束手無策，主要是因為這種病毒導(dǎo)致的疾病癥狀較為輕微，在潛伏期內(nèi)也能傳染，所以傳播鏈條很難被快速徹底地切斷。但與此同時，流感病毒在人類世界之外存在廣泛的動物宿主，包括狗、貓、豬、馬、海豹和各種鳥類，在這些動物群體中，流感病毒長期持續(xù)傳播、變異、重組，如果偶然進(jìn)化出了能夠重新入侵人類世界、同時突破人類已有的免疫保護(hù)的全新毒株（一般稱為antigenic shift，病毒的抗原轉(zhuǎn)變），那么流感大流行就會降臨。在過去100年間，1918年、1957年、1968年、2009年的四次流感大爆發(fā)，正是因此而起，未來，類似的流感大爆發(fā)隨時還會降臨。根據(jù)目前我們對新冠病毒的研究，特別是對奧密克戎毒株的逐漸深入理解，新冠病毒的長期共存和持續(xù)流行，可能也會走上流感的類似路徑。

這也意味著，人類目前對新冠的防控策略需要進(jìn)一步地檢討和改進(jìn)，除了要確定如何防控眼下的疫情，還需要為未來隨時可能到來的下一輪大流行做好預(yù)警和準(zhǔn)備。這對于應(yīng)付當(dāng)下疫情已經(jīng)焦頭爛額的人類來說，當(dāng)然不是個好消息。

說完這個讓人可能有點沮喪的消息，我們再看點稍微振奮人心的消息。

在剛剛過去的這個月，不少新冠藥物扎堆上市。第33期巡山報告里介紹過的、美國默沙東公司和 Ridgeback Biotherapeutics 公司聯(lián)合開發(fā)的口服抗病毒藥物莫諾匹拉韋（Molnupiravir），在2021年12月23日正式獲得美國藥監(jiān)局（FDA）的緊急使用授權(quán) [19]。在12月22日，美國藥監(jiān)局還批準(zhǔn)了輝瑞公司的口服新冠藥Paxlovid。在臨床試驗中，兩款藥物也都證明了能夠阻止相當(dāng)比例的輕癥或者中癥新冠患者發(fā)展到重癥和死亡，其中，莫諾匹拉韋能夠降低30%的重癥和死亡風(fēng)險 [21]，而Paxlovid的效果更加驚人，在臨床試驗中它能將輕中癥患者住院和死亡的可能性降低接近90% [22]。

在這之前的2021年12月9日，國內(nèi)藥企騰盛博藥的一款新冠單抗類藥物安巴韋單抗/羅米思韋單抗聯(lián)合療法也正式獲得中國藥監(jiān)局的批準(zhǔn)上市。在此前進(jìn)行的3期臨床試驗中，這款藥物也能夠?qū)⑤p中癥患者住院和死亡的可能性降低80% [23]。這是國內(nèi)首款被批準(zhǔn)上市的新冠治療新藥，不過在全球范圍，新冠單抗類藥物此前已經(jīng)有數(shù)個產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)上市，包括美國再生元公司的一款抗體藥物（casirivimab/imdevimab聯(lián)合療法），美國禮來公司和中國君實公司合作開發(fā)的一款抗體藥物（etesevimab/bamlanivimab聯(lián)合療法），還有英國GSK公司與美國Vir Biotechnology公司合作開發(fā)的一款藥物（sotrovimab），處在開發(fā)階段的類似藥物至少還有好幾十個。

請注意，上述這幾類藥物的作用機(jī)理并不相同。默沙東的莫諾匹拉韋和輝瑞的Paxlovid都是口服的小分子藥物，但兩種藥物的作用機(jī)制也不同：前者是核苷酸類似物，能夠干擾病毒的基因復(fù)制環(huán)節(jié)；后者則是蛋白酶抑制劑，干擾病毒蛋白質(zhì)的切割和病毒顆粒的順利組裝。而單抗類藥物都是大分子蛋白質(zhì)藥物，需要靜脈注射使用，作用是幫助人體產(chǎn)生“被動免疫”，直接結(jié)合和識別體內(nèi)的新冠病毒顆粒，激發(fā)人體免疫反應(yīng)消滅病毒。

拋開這些具體的作用機(jī)制不談，幾類藥物使用的時間窗口卻是比較類似的。它們都是針對病毒本身進(jìn)行作用，遏制病毒的復(fù)制和擴(kuò)散，因此最佳使用時機(jī)是病毒剛剛進(jìn)入人體、尚未引起嚴(yán)重癥狀的那段時間；甚至還可以再超前一步使用，為可能暴露在病毒高危環(huán)境中的人做緊急預(yù)防。而一旦病毒已經(jīng)在人體中復(fù)制幾天，這個時候人體針對病毒的免疫反應(yīng)已經(jīng)開始被啟動，病毒的水平開始下降，再使用這幾種藥物效果就不會太好了。這也是為什么上述幾類藥物目前批準(zhǔn)使用的場合都是 “有發(fā)展到重癥的風(fēng)險因素的輕癥和中癥患者”，比如那些高齡的、有慢性病的、免疫力缺陷的輕中癥患者，防止這些患者發(fā)展成重癥。

而這種使用方法本身就提示了這些藥物的一個潛在的問題：它們需要在第一時間給盡可能多的符合條件的新冠確診患者用上，才有可能起到大幅度降低重癥率和死亡率的作用。這樣一來對這些藥物的產(chǎn)能和分發(fā)能力就提出了很高的要求。還有就是，在實際使用的時候，醫(yī)生們要首先能夠?qū)π鹿诟腥菊咦龅奖M快確診，還得準(zhǔn)確地判斷這些患者是否符合用藥標(biāo)準(zhǔn)以防濫用，這對基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)的新冠診療能力也是不小的挑戰(zhàn)。所以，就像我們在第33期巡山報告里講過的那樣，想要依靠藥物終結(jié)新冠疫情是不切實際的想法，疫苗始終是對抗疾病大流行最有效的方法。但無論如何，如果在這些藥物的加持下，人類能將新冠的重癥率和病死率再降低一個數(shù)量級，接近甚至是低于季節(jié)性流感的水平，那么我們制定新冠防控政策也就有了更多靈活調(diào)整的空間。

還有一個問題值得一提，奧密克戎變種已經(jīng)能夠逃逸疫苗保護(hù)，它是否也會逃逸這些藥物的作用？

從原理上說，奧密克戎引人注目的變異主要發(fā)生在病毒表面的刺突蛋白區(qū)域，而兩款口服藥物，莫諾匹拉韋和Paxlovid的作用機(jī)制則是在病毒顆粒形成之前的復(fù)制和組裝環(huán)節(jié)，因此大概率還仍然對奧密克戎毒株有效。兩家制藥公司也都做出了相似的表態(tài)，當(dāng)然具體數(shù)據(jù)還有待進(jìn)一步的觀察 [24]。

但單抗類藥物可能就不是太妙了。這類藥物的作用機(jī)制就是直接識別新冠病毒的表面特征，刺突蛋白是它們最重要的的識別對象。奧密克戎毒株的刺突蛋白變得面目全非，大大影響了現(xiàn)有單抗藥物的效果。從目前已經(jīng)發(fā)表的數(shù)據(jù)來看，絕大多數(shù)現(xiàn)有單抗藥物已經(jīng)失去了對奧密克戎毒株的識別能力，少數(shù)幾個單抗藥物盡管識別能力大大下降，但仍然還可以有效地識別和中和奧密克戎毒株，這里面包括上面咱們討論過的騰盛博藥的新冠藥物（更準(zhǔn)確地說，是騰盛博藥聯(lián)合使用的兩種單抗當(dāng)中的一種）[25]，還有GSK公司與 Vir Biotechnology 公司合作開發(fā)的那款單抗藥物（Sotrovimab）[26]。這一方面說明即便奧密克戎擁有很多突變，人類的抗病毒武器也并未徹底失效；另一方面，這也提示我們也許可以通過研究單抗藥物何以失效、何以繼續(xù)有效，從中找到能夠廣泛對抗各種新冠變種的新單抗藥物。

這期報告的最后，我們再來討論兩項和新冠無關(guān)、但充滿想象力的研究。

在18期巡山報告里，我們討論過所謂“年輕血液”的研究。在中世紀(jì)歐洲的很多傳說里，年輕人的血液具有返老還童的神奇功效。到了1960-1970年代，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，如果把老年老鼠的血管和年輕老鼠的連通起來，讓年輕的血液流入老年老鼠體內(nèi)，一段時間后，老年老鼠似乎真的煥發(fā)了青春 [27]，壽命也有顯著的延長 [28]。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，人們有理由猜測，年輕老鼠的血液里，應(yīng)該含有一種能夠幫助動物永葆青春、延緩衰老的化學(xué)物質(zhì)。如果找到這種化學(xué)物質(zhì)，那么返老還童就不再是純粹的神話了。

但這個方向上的具體進(jìn)展一直緩慢，還存在不少爭議。比如2013年，哈佛大學(xué)的科學(xué)家 Amy Wagers 就發(fā)表論文說，年輕老鼠血液里一個叫作GDF11的蛋白質(zhì)承載了返老還童的效果，如果注射給老年老鼠，不光大腦神經(jīng)細(xì)胞能夠再生 [29]，肌肉組織也能恢復(fù)活力 [30]。但是僅僅兩年后，美國諾華制藥的科學(xué)家們就幾乎完全推翻了這個結(jié)論 [31]，認(rèn)為GDF11不光不能讓動物返老還童，甚至還有促進(jìn)衰老的副作用。

GDF11這個分子可能是找錯了對象，但年輕血液的生物學(xué)功能卻是實打?qū)嵉摹Ｄ敲词遣皇谴嬖谄渌哪贻p因子尚未被找到呢？

2021年12月6日的《自然-衰老》雜志刊登了一項新研究 [32]，美國匹茲堡大學(xué)的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了另一個可能的因子：血液中循環(huán)的細(xì)胞外囊泡。這個名詞你可能會覺得很陌生，它不是一種單一的物質(zhì)，而是一類微型的細(xì)胞結(jié)構(gòu)，是人體細(xì)胞向外界環(huán)境釋放物質(zhì)的一種方式。簡單來說，細(xì)胞的細(xì)胞膜向外突出形成微小的凸起，這些凸起和細(xì)胞中間的連接斷開，就能形成一個個微小的球形泡狀結(jié)構(gòu)，直徑從幾十到幾百納米不等。這些囊泡中往往會攜帶一小部分來自原生細(xì)胞的物質(zhì)，比如蛋白質(zhì)、RNA等等。如果它們恰好被其他人體細(xì)胞給吸收吞噬進(jìn)去，就有可能完成一次細(xì)胞之間的物質(zhì)和化學(xué)信號傳遞。

在這項研究里，研究者們首先證明年輕老鼠的血液輸入年老老鼠后，確實如之前的研究所發(fā)現(xiàn)的那樣，能夠促進(jìn)年老老鼠的肌肉再生，起到部分返老還童的效果。如果去除年輕血液里的細(xì)胞外囊泡，那這個效果就消失了。更進(jìn)一步的，研究者們還發(fā)現(xiàn)這些囊泡內(nèi)包裹了一種RNA片段，編碼一個名叫Klotho的抗衰老蛋白。當(dāng)這些來自年輕老鼠的囊泡進(jìn)入老年老鼠的血液，被老年老鼠的肌肉細(xì)胞所吸收，囊泡內(nèi)部的RNA分子就因此也進(jìn)入老年鼠的肌肉細(xì)胞，在那里驅(qū)動Klotho蛋白質(zhì)的表達(dá)，從而起到促進(jìn)肌肉再生的效果。如果要用遺傳學(xué)方法去除囊泡里的 Klotho RNA，那么細(xì)胞外囊泡和年輕血液的返老還童的效果都消失了。這么看的話，年輕血液的神奇功效，至少部分來自于攜帶特殊RNA分子的細(xì)胞外囊泡。

這個研究發(fā)現(xiàn)我們暫且按下不表，在2021年12月，還有一個類似的研究值得我們稍微探討一下。在18期巡山報告中，我們討論了這么一項研究：研究者們發(fā)現(xiàn)老年鼠如果被強(qiáng)迫運動，那么它的血液里就含有一些能延緩衰老的成分，輸入懶老鼠體內(nèi)也能起效，促進(jìn)懶老鼠的神經(jīng)細(xì)胞再生，提高懶老鼠的腦功能。研究者們發(fā)現(xiàn)這個效果可能是通過一個名叫GPLD1的蛋白質(zhì)實現(xiàn)的。運動以后，GPLD1在血液里的濃度就會上升；如果在懶老鼠的體內(nèi)過量生產(chǎn)這個蛋白質(zhì)，能起到延緩大腦衰老的作用 [33]。換句話說，運動員的血液里，含有能夠延緩大腦衰老的成分GPLD1；只要有GPLD1，躺著不動也算是自己運動過了。

無獨有偶，2021年12月8日《自然》雜志也發(fā)表了一項研究 [34]，美國斯坦福大學(xué)的科學(xué)家們從運動老鼠的血液里，找到了另外一種起到類似作用的蛋白質(zhì)——凝集素蛋白（clusterin）。研究方法也比較類似，這里就不再展開了。簡而言之就是，研究者們發(fā)現(xiàn)，老鼠如果持續(xù)運動，血液里凝集素蛋白的水平就會大大提高，當(dāng)這些凝集素蛋白通過輸血進(jìn)入懶老鼠體內(nèi)，就能進(jìn)入大腦，降低大腦中的炎癥反應(yīng)，提高認(rèn)知功能。如果去除血液里的凝集素蛋白，這個療效就消失了。

我再整理一下上面的內(nèi)容。剛剛描述的這些研究，總而言之就是說，年輕誘惑力的老鼠的血液——不管是真實年齡小的老鼠的血液，還是持續(xù)做運動保持青春的老鼠的血液——有著各種各樣的神奇功效，特別是可以提升其他老鼠的大腦功能和肌肉功能，起到預(yù)防和延緩衰老、甚至是返老還童的效果。

但具體是哪些物質(zhì)起到了這些作用目前確實還是一團(tuán)亂麻，我們剛剛就至少提到了四個不同的分子，GDF11、Klotho、GPLD1，還有凝集素。這四個分子在血液里的運輸方式不同，作用機(jī)制也大相徑庭，但偏偏不同的研究里看起來都有充足的證據(jù)說明，有它們就行，非它們不可。那問題就來了，這些分子之間是什么關(guān)系呢？一個可能性是，這些研究都是成立的，在不同的特定場景里，就真的是血液里不同的特殊物質(zhì)來負(fù)責(zé)傳遞返老還童的功效。還有一個更大的可能性是，年輕血液的神奇功效遠(yuǎn)比我們想象的復(fù)雜，涉及到大量的不同物質(zhì)，還牽扯到這些物質(zhì)之間的相互作用。因此目前所有這些研究都只看到了這個復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的冰山一角而已，就如盲人摸象，每個人摸到的大象部位都不一樣。

當(dāng)然，不管這背后的具體機(jī)制是什么，有多復(fù)雜，至少有一點是明確的：年輕動物的血液確實有神奇功效，延緩衰老、增強(qiáng)體質(zhì)，甚至返老還童。理解了年輕血液到底為何如此神奇，也許能幫助我們理解長壽和衰老的秘密，更能幫助開發(fā)藥物延年益壽。這是我自己非常感興趣的一個研究方向。在未來，如果有新的進(jìn)展，我還會第一時間和你匯報。

這就是本月的巡山報告，下個月我繼續(xù)為你巡山。