“智識前沿學者”、浙江大學教授王立銘

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在本期的生命科學·巡山報告中，“智識前沿學者”、浙江大學教授王立銘系統(tǒng)介紹了新冠疫苗加強針的必要性和同源加強、異源加強兩種不同加強針接種思路，同時提及了最近廣受關注的奧密克戎新冠新變種。本期還介紹了一種通過研究同一物種卻壽命差異巨大的有趣研究，對于人們了解影響生物壽命的基因和環(huán)境因素有了更多的啟發(fā)。此外，自閉癥與腸道菌群的關系也有了新的研究進展。

撰文 | 王立銘

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你好，我是王立銘。2021年12月6日，第34期《巡山報告》又和你見面了。在剛剛過去的這個月里，有這么幾個問題，我認為你值得關注。

 新冠疫苗加強針 

這段時間以來，新冠加強針是一個大家都普遍關心的問題。這期巡山報告里我首先為你把這個問題系統(tǒng)地說清楚。

不管在國內，還是在歐洲、北美、南美、東南亞的很多國家，接種新冠疫苗加強針都正在成為普遍推廣的政策。截止2021年12月，全球范圍內已經有超過2億人接種了不同類型的新冠疫苗加強針 [1]。在加強針接種數(shù)字上領先的，分別是中國（超過6000萬）、美國（超過4000萬）、英國（1700萬）、巴西（1500萬）、土耳其（1400萬）、德國（1000萬）等國家。

從原理上說，之所以在上一輪全球疫苗大規(guī)模接種后這么快就啟動加強針接種，主要是這么三個因素決定的。

首先，不少研究證明接種疫苗后，疫苗激發(fā)的免疫反應和提供的保護作用都出現(xiàn)了持續(xù)的衰減。針對輝瑞和BioNTech公司聯(lián)合開發(fā)的mRNA疫苗的研究[2]顯示，完成接種6個月之后，接種者體內中和抗體水平只剩下峰值水平的20%，總抗體水平更是不到峰值水平的5% 。滅活疫苗也有類似的趨勢。在老年人群體和免疫力低下的人群中，下降趨勢更為明顯。而這恰恰也是新冠感染后健康受威脅最大的人群。

這里需要注意的是，接種疫苗后中和抗體水平的衰退是個普遍現(xiàn)象，道理也不難理解。接種疫苗后，人體免疫系統(tǒng)會在短時間內生產擴增出大量的B細胞分泌特殊的抗體，結合疫苗中的特定抗原物質——比如新冠疫苗中的刺突蛋白。但是等這些抗原物質被清除之后，人體沒有必要持續(xù)高強度的制造這些已經毫無用武之地的抗體分子，大部分B細胞自然死亡，針對新冠的抗體水平當然就會隨之下降。這個現(xiàn)象并不僅限于新冠疫苗，和新冠疫苗較短的開發(fā)周期應該也沒多大關系。我們從小到大接種的疫苗，包括需要每年接種的流感疫苗，很多都會出現(xiàn)類似的自然衰退的現(xiàn)象。目前我們還無法預測到底哪些疫苗打進去，免疫反應衰退的慢（比如麻疹疫苗），哪些衰退得快（比如流感和新冠疫苗）。

另外，中和抗體水平衰退，本身并不說明疫苗的保護作用就徹底消失了。經過疫苗的訓練，人體免疫系統(tǒng)會保留一小部分制造新冠病毒抗體的B細胞，就是所謂的 “記憶B細胞”。這些細胞數(shù)量不多，不過一旦人體遭遇新冠病毒的入侵，它們又可能被快速喚醒并大量繁殖，為人體重建針對新冠病毒的免疫屏障。除此之外，一些新冠疫苗還能夠激發(fā)持續(xù)時間更長久的T細胞免疫。這些效應加在一起構成了疫苗完整的免疫保護作用。換句話說，如果僅僅是中和抗體水平下降，可能還不需要特別擔心。

但對于新冠來說，還有一個更棘手的麻煩放大了疫苗的問題，就是病毒變種的出現(xiàn)。

比如首先發(fā)現(xiàn)于南非的貝塔毒株和首先流行于印度的德爾塔毒株，這些病毒變種刺突蛋白上出現(xiàn)了幾個關鍵位置的變異，改變了病毒顆粒的表面特征。這樣一來，原有疫苗所激發(fā)的免疫反應就無法靈敏地識別這些病毒，阻止它們入侵人體細胞。更糟糕的是，這些變種，特別是德爾塔毒株，還呈現(xiàn)復制速度快、潛伏期短、病毒載量高的特征。當病毒入侵人體，沒等到人體及時喚醒記憶B細胞和T細胞加以對抗，病毒可能就已經高速復制到不可收拾的程度了。

請注意，如果僅僅是病毒的變化本身，還并不足以完全逃逸疫苗的保護。對于幾種被WHO列為值得關注（VOC）的變種（Alpha、Beta、Gamma、Delta）有研究 [3-4] 證明，只要免疫力足夠強，中和抗體水平足夠高，人體足以對付當前這些新冠病毒的變體。但如果在疫苗保護作用也已衰退的背景下，新冠病毒變種就更容易突破防線，導致感染了。

這樣一來，在三個原因的共同作用下，新冠疫苗的保護作用就在短短幾個月內出現(xiàn)了明顯衰退。一是因為中和抗體水平的自然衰減；二是病毒變異逃逸了人體免疫系統(tǒng)的識別；三則是因為病毒變種的繁殖速度快，數(shù)量高，超過了人體免疫系統(tǒng)的反應速度 [5]。

一項以色列進行的研究 [6] 就發(fā)現(xiàn)，疫苗接種6個月后，疫苗防止新冠感染的保護作用就下降了大約50%。針對美國退伍軍人的一項研究[7]也有類似的發(fā)現(xiàn)。在世界范圍內，除了中國之外，2021年初疫苗接種率高的國家，普遍在下半年出現(xiàn)了疫情的反彈，原因可能也在這里。當然，好消息是目前不管哪種疫苗，即便在防護作用衰退后，預防重癥和死亡的能力都還是相當不錯的。

既然如此，為了持續(xù)遏制疫情傳播，減少感染人數(shù)，疫苗加強針的接種就成了必需品。順著上面的邏輯，加強針的接種也有三方面的價值：一是在短時間內提高中和抗體水平，提高對新冠病毒的識別和殺傷能力；二是再次訓練人體的免疫記憶，這樣就算過段時間中和抗體再次自然衰退，免疫記憶的強度也會比之前更強；三則是針對不斷出現(xiàn)的病毒變種，如果現(xiàn)有疫苗實在hold不住，我們也可以有針對性的開發(fā)新疫苗作為加強（這種情況目前還沒有出現(xiàn)）。

既然理解了加強針的作用，那么接下來的問題是怎么打這個加強針。

技術上說無非是兩個思路：本來打的哪種疫苗，不管是滅活疫苗、腺病毒載體疫苗、或者RNA疫苗，重新再扎一針就可以，這種叫做 “同源加強”；或者選一種和之前接種類型不同的疫苗作為加強，這叫做 “序貫加強” 或者 “異源加強”。普遍認為，前者的安全性應該更好，畢竟是同一種疫苗，打兩針沒事，第三針應該也沒什么問題。后者可能會有更好的效果，畢竟多種疫苗的免疫機理不同，混合打可能會提供交叉防護，但副作用可能也會更多 [8]。

此前，世界衛(wèi)生組織和各國政府依據疫苗公司的數(shù)據批準了 “同源加強” 的方案。結果如何呢？我們以以色列進行的mRNA疫苗加強針研究做個例子。以色列對接種疫苗8個月左右的人補種了第三針RNA疫苗，發(fā)現(xiàn)第三針注射導致的安全性問題和前兩針接近，而中和抗體水平比打加強針之前提高了30倍，比第二針之后的峰值水平也有8倍的提升 [9]。從保護作用上看，第三針加強針能夠把業(yè)已緩慢抬升的感染風險重新降低11.3倍，重新拉回到兩針疫苗注射完之后的峰值水平 [10]。

這里值得注意的是，以色列當前流行的已經主要是德爾塔毒株，而mRNA疫苗使用的仍然是原始毒株的刺突蛋白基因序列。這也能夠印證我們剛剛的討論：只要人體免疫反應足夠強，病毒變種也能輕松識別和消滅，目前我們還不需要特別擔心能徹底逃逸疫苗保護的病毒突變。

具體到咱們國內，因為絕大多數(shù)人都接種了兩針來自北京生物或者科興生物的滅活疫苗，同源加強和異源加強兩條路線在技術上也都是可行的。同源加強就是第三針還打滅活疫苗；異源加強的話，第三針就是選擇其他類型的疫苗，比如康希諾開發(fā)的腺病毒載體疫苗、智飛生物或者三葉草生物開發(fā)的重組蛋白疫苗、甚至是未來可能上市的幾種mRNA疫苗等等。

最近也陸續(xù)有不少研究在嘗試對比不同技術路線的差異。

在同源加強方面，科興疫苗的數(shù)據已經發(fā)表，第三針接種后中和抗體水平大大提升，峰值水平比注射前提高了25倍左右，即便再過6個月時間，抗體水平仍然和兩針接種后的峰值相當。這本身除了說明第三針接種能夠有效的恢復免疫力，還說明第三針接種后獲得的免疫力會有更長的持續(xù)時間 [11]。

在異源加強方面也有了不少數(shù)據。國內有研究者對比了滅活疫苗同源加強，和第三針使用康希諾出品的腺病毒載體疫苗的差異。發(fā)現(xiàn)兩種方案安全性都不錯，而后者的中和抗體水平是前者的6倍左右 [12]。泰國一項研究則對比了用阿斯利康公司的腺病毒載體疫苗做異源加強的效果，雖然只檢測了總抗體水平，且分析得較為粗糙，不過結論也類似 [13]。還有，香港中文大學的一項研究 [14] 則對比了RNA疫苗作為加強針的效果，發(fā)現(xiàn)異源加強激發(fā)中和抗體的效果也好于同源加強。最后，還有一個可能的組合是兩針滅活疫苗，配一針重組蛋白疫苗作為 “異源加強”。這個方案目前還沒有詳細的對比數(shù)據發(fā)表，但從最近復旦大學中山醫(yī)院的一項研究看，這個接種方案同樣是安全的，也能顯著提升中和抗體水平 [15]。

那這些方案在真實世界中的保護效力如何呢？目前有幾個國家已經廣泛推進了加強針接種，從它們披露的數(shù)據也能做出一些初步的分析。

特別值得一看的是智利衛(wèi)生部門10月底提交給世界衛(wèi)生組織的數(shù)據。在兩針滅活疫苗接種后半年，疫苗保護率已經降低到50%左右。第三針加強使用滅活疫苗能夠重新將保護率提升至70%，而如果使用腺病毒載體疫苗或者mRNA疫苗作為加強，則保護率可以進一步提升至90%以上 [16]。同時我們也看到，針對需要住院和ICU照護的重癥患者，各種疫苗方案都仍然有很不錯的保護作用。根據這些數(shù)據，針對已經接種了兩針滅活疫苗的人群，智利衛(wèi)生部門主推的是異源加強的方案。

以上這些數(shù)據，我們大概能得到這些初步的判斷：

最近你肯定也關注到剛剛在南非首次發(fā)現(xiàn)的奧密克戎變種。這種病毒株上出現(xiàn)了大量密集的序列變異，在刺突蛋白上就有32個變異位點。其中一部分變異在貝塔和德爾塔毒株中已經出現(xiàn)過，很可能會導致病毒傳播力增強、免疫逃逸效果也增強；還有一部分變異前所未見，功能至今仍不清楚。但至少從它傳播的速度看是非常驚人的，到2021年12月初，奧密克戎已經快速成為南非不少省份最主要的傳播毒株，每日確診人數(shù)接近1萬人。這些消息引發(fā)了歐美股市的巨震，不少國家也重新緊急開啟了入境限制措施 [17]。

到目前為止，奧密克戎的很多特性都還在研究中，特別是傳播力、免疫逃逸能力、致病性都還無法確定。一些自媒體上很多夸大其詞的文章建議你別太關注。但在2021年12月2日，有篇來自南非現(xiàn)場的研究論文卻提示了一個確實很棘手的可能性。在這篇論文里，研究者們分析了南非接近300萬感染者的數(shù)據，從中梳理出超過3萬5千人被新冠病毒感染超過一次，隨后仔細分析了這些再感染患者的時間分布 [18]。

南非至今一共出現(xiàn)過四次新冠的傳播高潮，分別出現(xiàn)在2020年夏天，原始毒株主導；2020-2021年之交，貝塔毒株主導；2021年夏天，德爾塔毒株主導；還有就是今年11月剛剛爆發(fā)的這一次，奧密克戎毒株開始占據主導地位。研究者們發(fā)現(xiàn)，第四波疫情目前其實才剛剛抬頭，日均感染人數(shù)還遠不如前三波疫情高峰，但其中被重復感染的人數(shù)則不成比例的高。建模分析其中的原因，研究者們認為奧密克戎毒株的傳播力可能并不算強，可能還略弱于德爾塔；但新毒株造成二次感染的能力卻遠遠強于貝塔和德爾塔。也就是說，奧密克戎毒株可能具備很強的免疫逃逸能力，足以突破自然感染新冠病毒之后人體產生的免疫記憶。

當然，這項研究本身做的還比較粗糙，研究者們其實只是發(fā)現(xiàn)了最近這波奧密克戎主導的疫情中重復感染者數(shù)目激增。但兩者是不是真有因果關系都還無法回答，更不知道奧密克戎造成的重復感染癥狀是更輕還是更嚴重。但無論如何，這是一個非常嚴肅的提醒。奧密克戎如果確實可以突破自然感染帶來的免疫保護，那基本一定也會突破疫苗注射帶來的免疫保護。

這樣一來，已經基本完成疫苗第一輪大規(guī)模注射的國家，就重新暴露在了奧密克戎的威脅之下。加強針的普遍注射，以及開發(fā)針對奧密克戎毒株的新加強針，就成了迫在眉睫需要考慮的任務。

 長壽的遺傳學 

第二個話題和壽命有關，相信肯定也是很多人非常關注的生命科學話題。

在20世紀之前的數(shù)千年時間里，人類的平均壽命大致保持在20-30年的低水平。但進入20世紀之后，這短短100來年時間，人類平均壽命有了極其顯著的提升，從二、三十提高到了超過70歲，在日本和歐洲一些發(fā)達國家，平均壽命更是已經超過了80歲。有不少學者預測，21世紀出生在經濟發(fā)達地區(qū)的孩子，平均壽命甚至可以達到100歲。

請注意，人類人均壽命的增長顯然不是基因變異的結果，這么短時間也不足以讓人類發(fā)生基因層面的顯著變化。這種提升主要是城鄉(xiāng)基礎設施的完善、公共衛(wèi)生系統(tǒng)的建立、疫苗和抗生素的廣泛使用所帶來的。對于很多人來說，能在有基本消毒設施的醫(yī)院里出生，從小接種預防嬰幼兒時期烈性感染病的疫苗，能吃上安全的食物，喝上干凈的水，不小心有了外傷可以用抗生素殺菌，就足以保證他順利活到五十歲以上。再往上走，那一個人的生活習慣、生活環(huán)境、醫(yī)療水平、甚至是教育和財富水平，都會對壽命產生影響。

在這些基本影響要素之外，作為生物學家，我也很關心基因差異是否對壽命產生了影響，以及是否能利用這些影響預測和干預壽命。

更具體點說，這個問題有兩個層次的問法，也有相應的不同回答。

第一個層次是問在人群當中，基因差異在多大程度上影響甚至是決定了一個人的壽命。要想回答這個問題，最直接的方法是人類遺傳學里的所謂 “雙生子研究”。我們知道同卵雙胞胎共享幾乎100%的遺傳物質；而異卵雙胞胎則和親兄弟姐妹一樣，只共享50%的遺傳物質；當然，這還是遠大于街上隨機選兩個同齡人之間的基因相似程度。

根據這個遺傳物質相似性的規(guī)律，人們就可以通過分析同卵雙胞胎、異卵雙胞胎、路人之間壽命的差異，推算壽命這件事在多大程度上和基因差異有關。不同研究的結論看起來也是一致的：基因差異貢獻了大約1/4的壽命差異，其他3/4則是環(huán)境因素影響的 [19]。

2020年，研究者們還通過上百萬人的基因序列分析，找到了幾十個影響壽命的基因差異位點；當然，每個位點對壽命的影響都是非常微弱的 [20]。

要這么看的話，實際上我們很難利用這些人和人之間的基因差異去延長壽命：操縱單個基因影響有限，操縱一堆基因風險太大，而且說到底也就影響了25%的壽命差異。請注意，這25%可不是說人的壽命有25%是基因決定的，它指的是一個人和平均壽命的差異，其中有25%是基因決定的。比如一個地方平均壽命80歲，一個人活到90才去世，那他多出這10年壽命里，有2.5年和基因差異有關，這個作用還是比較微弱的。

但如果我們換一個層次來理解這個問題，那答案可能又不一樣了。

我們會看到，地球生物物種之間的壽命差異是極其顯著的。有的只能活幾天，比如蜉蝣的成蟲最多活1～2天，它唯一的使命就是在死亡之前完成繁殖過程，所以連進食的口器都消失了；有的則能活幾千上萬年，比如美國猶他州的一片北美顫楊林，據說已經活了八萬年。這兩者壽命的差異跨越了七八個數(shù)量級。甚至死亡也并非完全不可避免。人們已經發(fā)現(xiàn)，有極少數(shù)的生物，比如水螅和某些水母，可能是具備永生能力的。它們會通過持續(xù)的自我更新，替換掉衰老的組織，定期重設生命的時鐘。

如此巨大的壽命差異已經不可能用環(huán)境因素來充分解釋了。畢竟你再耐心地飼養(yǎng)蜉蝣，它也活不到幾個月，更別說幾萬年了。它背后一定有嚴格運轉的遺傳學機器在操控。所以針對前面提到的壽命的問題，我們也可以這么看：雖然人類內部個體間的遺傳差異對壽命貢獻不大，但物種之間的壽命差異，肯定存在一些基因層面的影響因素，而且影響非常劇烈。

但真的想要研究這些差異并加以利用也是很困難的。比如蜉蝣和北美顫楊，你真要比較它們的基因差異，那估計會徹底迷路，一個動物一個植物，進化歷史和生活方式完全不同，存在廣泛的基因差異是肯定的，你怎么知道哪些差異和壽命有關系呢？

但在2021年11月11日《科學》雜志上發(fā)表的一篇論文，給這個問題提供了一個非常獨特的解題思路 [21]。

研究者們關注的是一類生活在太平洋里的巖魚物種。巖魚屬于輻鰭魚綱鱸形目平鲉科平鲉屬，已知有超過120個物種，廣泛分布在整個太平洋的沿岸地區(qū)。盡管都在同一個屬里，但這類物種的壽命存在極其顯著的差別，最短的11年，最長的超過200年。這樣一來，巖魚家族就提供了一個非常難得的機會，讓科學家們可以分析這些壽命迥異的親戚物種之間的基因差異，找到可能明顯影響壽命的位點。

研究者們測定了88個物種102條魚的基因組序列，并利用這些信息進行了各種角度的分析，試圖找出哪些基因差異導致或影響了魚的壽命。根據基因序列分析，這些魚的共同祖先可以追溯到至今1500萬年前后，在進化意義上已經是很近的親戚了，基因相似程度也很高（作為類比，人類和大猩猩的進化距離也差不多有1000萬年）。而在1500萬年的分化過程中，壽命超過100歲的長壽魚物種在各個進化分支都出現(xiàn)過。

研究者們首先發(fā)現(xiàn)了幾大類基因可能直接參與了壽命的決定。首先，在五個長壽魚物種中，有多達16個和DNA準確復制有關的基因經歷了進化歷史上的正向選擇，包括參與DNA復制、染色體端粒的維護、DNA堿基錯誤的修復等過程的基因，有不少基因還在不同的長壽魚中被多次選擇。這就是說，在壽命延長的進化過程中，這些確保DNA復制過程不出錯的基因，也被持續(xù)地選擇和固定下來。

這個發(fā)現(xiàn)本身就很有說服力，因為我們已經知道，在細胞分裂和基因復制過程中，DNA序列會不可避免的出現(xiàn)一些錯誤。動物壽命越長，細胞分裂次數(shù)越多、出現(xiàn)錯誤的概率就越大，這種錯誤的累積被認為是衰老和死亡的重要原因之一。那反過來說，想要實現(xiàn)長壽，當然需要在確保DNA準確復制方面投入更多的資源。

除此之外，研究者們還發(fā)現(xiàn)了另外兩類基因也可能直接影響了巖魚物種的壽命：一類是參與機體代謝調節(jié)的基因，特別是大部分和胰島素信號相關的基因，這類基因在長壽魚類中表現(xiàn)出了更穩(wěn)定的序列特征；另一類則是參與機體免疫反應的基因，這些基因在長壽魚類中表現(xiàn)出了更多的基因拷貝數(shù)量。之前在不同動物和人類的研究中，人們也發(fā)現(xiàn)過于旺盛的代謝活動和免疫反應往往伴隨著加速衰老，相反，長壽個體和長壽物種中，這兩類活動往往處于深度抑制的水平 [22]。

除了這些基因差異的直接影響，這項研究另一個更有啟發(fā)性的發(fā)現(xiàn)是，壽命長短在很大程度上是基因差異和生活環(huán)境彼此相互影響的結果。就拿這些巖魚來說，研究者們意識到，壽命的長短差別，在很大程度上能用魚身體大小和生活的海水深度很準確的預測——這兩個因素對壽命的影響大約占到了六成。當然我們也可以想象，身體大小和生活的海水深度，在很大程度上仍然是魚體內的基因決定的。因此我們也許可以這么總結：不同巖魚物種的基因差異，一方面直接通過增強DNA修復能力、減弱代謝和免疫活性，直接提高了壽命；另一方面則影響了魚類的生長速度和生活的海水深度，從而間接地影響了壽命。

而這兩方面的影響很可能是高度相關的。長壽物種往往生活在更深的海底；而短壽物種則往往生活在淺海。相對而言，前者的生活環(huán)境更加安全，生存競爭并不激烈，而后者生活的環(huán)境中有更多的競爭者、捕食者和病原微生物。可以想象，在前面這種更安全、競爭更少的環(huán)境中，體型龐大、發(fā)育緩慢、長壽的魚類就有更大的生存優(yōu)勢，因為它們一旦發(fā)育成熟，有幾十、上百年的時間可以從容地繁殖大量的后代；而在后面這種危機四伏、競爭激烈的環(huán)境中，慢慢長大無異于坐等風險從天而降，趕緊發(fā)育成熟和繁殖后代可能才是更好的選擇 [23]。

這樣一來，在漫長的進化歷史上，不同巖魚物種其實是在適應和選擇不同生活環(huán)境的時候，同步篩選了體內的基因特征，也從此走向了不同的生存策略選擇。相比淺海的同類，那些走向深海環(huán)境的魚，代代挑選出的就是那些導向更大體型、緩慢發(fā)育速度、強大DNA修復能力、深度抑制代謝和免疫機能的基因特征，同時也正是這些特征讓這些魚類能夠活得更長。

那這項研究對我們人類有沒有什么啟發(fā)呢？一個直接的啟發(fā)就是，在不直接改變人類基因的條件下，也許干預代謝和免疫機能會是一個更現(xiàn)實的延壽方法。也確實有幾種代謝和免疫調節(jié)藥物，比如二甲雙胍和雷帕霉素，被推測可能能夠延長人類壽命 [24]。

除此之外，我覺得這項研究一個特別有意思的地方在于，它敏銳地抓住了太平洋巖魚這么一群進化關系很近、基因序列相似、但壽命差異很大的物種，利用它們作為切入點探究壽命的決定機制。我們知道地球所有物種在大約40億年前都來自同一共同祖先，只是在此后的漫長歲月中或早或晚的分開而已。這段進化歷史固然已經隨風而逝，但如果今天我們善加利用，就有可能讓這段歷史告訴我們環(huán)境條件、生活習慣、和基因差異是如何塑造五花八門的生物學特性，從而幫助我們找到預測和操縱這些生物學特征的抓手。

 腸道菌群和自閉癥 

最后還有一項研究值得一提。這項研究其實得到的是一個負面結果，試圖顛覆的是研究領域內一個已經得到相當廣泛共識的現(xiàn)象——腸道菌群和自閉癥之間的關聯(lián)。

即便你是生物學的門外漢，你大概也對“腸道菌群”這個概念并不陌生。在過去20年里，這個概念已經深入到生物學的各個分支中，隱隱然已經有點揭竿而起顛覆許多傳統(tǒng)認知的架勢了。只是這一次，它自己反倒成了可能被顛覆的對象。

具體來說，腸道菌群這個概念指的是在動物體消化系統(tǒng)內寄生的微生物群體的總和。在傳統(tǒng)生物學范疇里，這是一群長期被忽視的生物體。人們往往默認它們無非是動物體內無關緊要甚至有害、從宿主身體偷取營養(yǎng)的寄生生物而已。但從21世紀初開始，人們逐漸意識到這群由成百上千個微生物物種構成、總數(shù)量遠超過宿主細胞總數(shù)的生物世界，對宿主的很多特征都有影響，比如宿主免疫系統(tǒng)的正常發(fā)育、宿主自身免疫疾病的發(fā)病等等 [25]。反過來，如果用抗生素強行殺死宿主體內的腸道菌群，往往會對宿主的健康產生不利的影響。

說到這似乎還好理解，畢竟那是一大群宿主體內的寄生細菌，宿主的免疫系統(tǒng)當然要對此產生反應，因此影響了免疫相關的機能也是順理成章的。但再往后，人們逐漸發(fā)現(xiàn)，腸道菌群似乎還能對宿主的大腦功能和行為輸出產生明顯的影響。甚至有人開始提出也許腸道菌群是宿主動物的第二個大腦。說得極端一點，也許我們此時此刻的喜怒哀樂，想吃什么想干什么，在很大程度上根本不是我們自己想要的，而是我們肚子里的細菌想要的 [26]。

這聽起來有點聳人聽聞，但也確確實實有不少證據支持。研究最為充分的可能是自閉癥和腸道菌群的關系。研究發(fā)現(xiàn)，自閉癥患者也好，自閉癥老鼠也好，腸道內微生物的成分確實和健康人和健康鼠有所不同。這個發(fā)現(xiàn)在世界很多地方的自閉癥人群中都得到了驗證 [27]。

更重要的是兩者似乎還有因果關系。研究人員 [28] 發(fā)現(xiàn)，，如果把自閉老鼠的腸道菌群移植給健康鼠，甚至把自閉癥患者的腸道菌群移植給健康鼠，就能讓后者患上自閉癥；反過來，如果把健康鼠的腸道菌群移植給自閉鼠，還能為后者治病。甚至只要老鼠媽媽的腸道菌群出現(xiàn)紊亂，就有可能讓孩子患上自閉癥 [29]。針對抑郁、焦慮、精神分裂癥群體，人們也做出過類似的發(fā)現(xiàn)。

沿著這個思路推演下去，已經有不少人計劃用干預腸道菌群的方式來治療自閉癥兒童了。但就在2021年11月24日，發(fā)表在《細胞》雜志的一篇論文，卻唱了一個大大的反調。

這項研究的聲明很簡單：腸道菌群和自閉癥的因果關系被搞反了，不是腸道菌群紊亂導致了自閉癥，而是自閉癥導致了腸道菌群的紊亂——具體原因則可能是自閉癥患者的飲食習慣出現(xiàn)了異常 [30]。

簡單來說，研究者們找來了247位兒童，研究了他們的腸道菌群特征。這247人中有99個自閉癥患者，51個自閉癥患者的健康兄弟姐妹，97個與患者無關的健康兒童。還有，除了分析腸道菌群的信息之外，研究者們還加入了更多更深入的分析維度，包括這些孩子性別、年齡、身高、體重、行為習慣等等，特別是這些兒童的飲食習慣。這些新數(shù)據的加入讓分析變得更全面和徹底。

結果研究者們發(fā)現(xiàn)，腸道菌群的差異和自閉癥之間的關聯(lián)很弱，反而是飲食和自閉癥的關系更加明確。如果一個孩子的食譜比較單調，他/她就更可能是自閉癥患者，反之亦然。這個關系倒也是可預料的，因為自閉癥患者往往會出現(xiàn)重復的刻板行為，感覺統(tǒng)合能力也比較差，因此確實會比較常出現(xiàn)較差的飲食習慣，比如總吃那么一兩種食物，或者不太愿意吃肉，沒吃多少就不愿意再吃了等等。

更有意思的是，當研究者們建立了飲食和自閉之間的關聯(lián)之后，他們馬上想到，也許這個關系也能解釋之前人們發(fā)現(xiàn)的自閉癥和腸道菌群的關系：自閉癥患者飲食習慣較差，所以才導致了他們體內的腸道菌群的紊亂。他們也確實發(fā)現(xiàn)孩子的飲食習慣和腸道菌群紊亂之間有很強的關系——不管他們有沒有自閉癥都是如此。

這樣一來,一個更有可能性的推測就出現(xiàn)了：不是腸道菌群紊亂直接導致了自閉癥，而是自閉癥患者出現(xiàn)了明顯的飲食習慣問題，而飲食習慣再間接導致了腸道菌群的紊亂。

說的更通俗一點就是，如果一個自閉癥患者或者健康孩子確實出現(xiàn)了飲食習慣的問題，那么他的腸道菌群就更可能紊亂；反過來，如果一個自閉癥患者或者健康孩子沒有什么飲食習慣的問題，那他的腸道菌群也更正常。這樣一來，自閉癥和腸道菌群的關聯(lián)自然就會比較微弱，因為兩者之間還有一個飲食習慣作為中間變量呢。

當然平心而論，這項研究本身也不足以徹底推翻人們之前所有的研究結論。一個還沒完全搞清楚的問題，就是腸道菌群的異常和自閉癥患者之間，到底有沒有什么關聯(lián)。這個話題，領域內還有不少相互矛盾的結論，自閉癥與腸道菌群是否有關以及到底和哪些指標有關系，是細菌的多樣性，還是某些特殊菌種的豐度差異，都存在不少不一致的地方。我們也不能因為看到一項研究說兩者關系不大，就直接推翻之前所有說它們兩者確實有關系的那些研究。

想要回答這個問題，我們還需要更大規(guī)模和更細致的人群調查。畢竟影響人類生活的變量非常多，很可能在不同國家，不同地區(qū)，不同文化，不同經濟水平，不同年齡的患者當中，自閉癥和腸道菌群的關系也是不一樣的。

更重要的是，從上面的描述里你也能看出來，這項研究的基本方法是分析人群各項指標之間的相關性強弱，然后間接推測到底誰和誰有因果關系。這種分析很有用，但還不能完全替代直截了當?shù)囊蚬P系研究。比如說，如果這項研究的結論是對的，那么不管在小鼠里還是在人群里，移植腸道菌群就根本不可能治療自閉癥，相反人為地干預自閉癥患者的飲食習慣就有可能起到一定的作用。真實情況到底是如何，可能還需要更多的動物和人體試驗來幫助我們直接搞清楚。

但無論如何，這項研究還是很嚴肅地給我們提了個醒。生物體是一個非常復雜的系統(tǒng)，各種要素之間存在密如織網的聯(lián)系，想要確認兩個因素之間是否存在因果關系，是一個挺不容易的任務。如果這個因果關系還會直接影響我們對疾病的理解和治療，那就更需要特別謹慎小心才行。

好了，這就是本期的巡山報告。下個月6號，我繼續(xù)為你巡山。