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撰文｜商   周

責(zé)編｜李   娟

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阿斯利康疫苗的安全事件

為了抵抗嚴(yán)峻的新冠疫情，世界各地都在進(jìn)行新冠疫苗接種。到目前為止，全世界已經(jīng)有13種新冠疫苗被正式批準(zhǔn)或授權(quán)緊急使用 [1]。這些疫苗大多完成了三期臨床試驗(yàn)，并顯示了應(yīng)有的有效性（大于50%的保護(hù)效率）和安全性。

一般而言，三期臨床試驗(yàn)會(huì)包括數(shù)以萬計(jì)的志愿者，這樣大的試驗(yàn)人群不僅能讓我們較為精確地估算出疫苗的保護(hù)效率，也能在疫苗的安全性上給出一個(gè)答案。只有在三期臨床試驗(yàn)里顯示安全有效的疫苗才能被批準(zhǔn)使用。

但如果概率是十萬或百萬分之一的極罕見不良反應(yīng)，在三期臨床試驗(yàn)的人數(shù)中很難被發(fā)現(xiàn)。所以，在疫苗被批準(zhǔn)使用之后，相關(guān)部門還會(huì)繼續(xù)監(jiān)測(cè)疫苗在真實(shí)世界的有效性和安全性，一旦發(fā)現(xiàn)問題，依然需要停止使用。

比如今年二月初，在出現(xiàn)了新冠病毒有部分免疫逃逸能力突變的南非，一項(xiàng)小規(guī)模的臨床研究發(fā)現(xiàn)，阿斯利康新冠疫苗的保護(hù)效率只有不到25%。根據(jù)這一結(jié)果，南非政府叫停了阿斯利康疫苗在當(dāng)?shù)氐慕臃N [2]。

另外，阿斯利康新冠疫苗的安全性最近也成為了熱門話題。三月中旬，歐洲十幾個(gè)國家暫停了阿斯利康新冠疫苗的接種，原因是在接種了1700萬人接種之后有近40人得了血栓，而且有因血栓而死亡的病例發(fā)生 [3]。

根據(jù)上面數(shù)字來計(jì)算，每百萬次接種后出現(xiàn)的血栓病例不到3個(gè)，可以稱得上是罕見。那么，接種阿斯利康疫苗和出現(xiàn)罕見的血栓病例，這是一件偶合事件嗎？

這是一個(gè)偶合事件嗎？

先解釋一下什么是偶合。偶合指的是兩個(gè)事件隨機(jī)地在一起發(fā)生，相互之間沒有因果關(guān)系。那么，又如何判斷兩個(gè)同時(shí)發(fā)生的事件是否是偶合呢？

一般來說主要有兩個(gè)方法。

一個(gè)是比較概率，看一個(gè)事件單獨(dú)發(fā)生和與另外一個(gè)事件同時(shí)發(fā)生的概率是否有區(qū)別。

用疫苗接種后出現(xiàn)死亡這一現(xiàn)象來舉例。假設(shè)有100萬人接種了某種疫苗，其中有10個(gè)人在接種之后的一周內(nèi)死亡。要判斷這些死亡是疫苗接種所導(dǎo)致的還是純屬偶合，就要看沒有接種的人群在同時(shí)期內(nèi)的死亡率。如果兩者沒有顯著的區(qū)別，那么是偶合的概率就比較大。

另一個(gè)看事件發(fā)生的屬性，比較它和沒有接種人群中的區(qū)別。

還是上面的例子，就是要對(duì)死亡的屬性進(jìn)行比較分析，包括死亡的原因，死者的年齡和性別等。在沒有接種的正常人群里，死亡的原因一般多種多樣，男女分布也相對(duì)均勻。如果接種疫苗后出現(xiàn)的死亡在以上指標(biāo)上和沒有接種的人群里的死亡類似，那么偶合的概率就很大。相反，如果接種疫苗的人群出現(xiàn)死亡的原因單一，或者在年齡和性別上有很強(qiáng)的集中性，那么就需要進(jìn)一步進(jìn)行研究。

大家也能看得出來，以上兩點(diǎn)都是建立在數(shù)據(jù)分析基礎(chǔ)上的。因此，建立一個(gè)完善的疫苗接種后不良事件的報(bào)告系統(tǒng)是前提。

好了，回到阿斯利康新冠疫苗和血栓的事件上來。

就在歐洲多個(gè)國家暫停阿斯利康新冠疫苗接種之后，歐洲醫(yī)藥管理局迅速進(jìn)行了調(diào)查。3月18日，歐洲醫(yī)藥管理局對(duì)此事發(fā)布了一份題為《阿斯利康新冠疫苗：盡管可能與罕見的帶有低血小板的血栓事件相關(guān)，但益處依然遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)》的官方聲明 [4]。

在這份聲明里，歐洲醫(yī)藥管理局的安全委員會(huì)確認(rèn)了以下四點(diǎn)信息:

在發(fā)表這份聲明的同時(shí)，歐洲醫(yī)藥管理局也呼吁各國繼續(xù)阿斯利康疫苗的接種，理由就是接種帶來的益處遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)。之后，多個(gè)歐洲國家也對(duì)這一呼吁做出不同的反應(yīng)，比如包括德國在內(nèi)的多個(gè)歐洲大陸國家重啟了阿斯利康疫苗的接種，而北歐五國依然保留了暫停的方案。

面對(duì)有效卻可能帶有一點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)的疫苗，不同國家需要根據(jù)自身的情況做出抉擇，這是各國政府的事情。讓我們回到科學(xué)問題本身：這是不是一件偶合事件？

根據(jù)歐洲醫(yī)藥管理局提供的信息，接種阿斯利康新冠疫苗后血栓的總體發(fā)生率和不接種疫苗的人群相比沒有顯著區(qū)別。實(shí)際上，和已經(jīng)批準(zhǔn)使用的其它新冠疫苗相比，阿斯利康新冠疫苗接種后出現(xiàn)血栓的概率也大致相當(dāng) [5]。

也就是說，如果只看接種后總體血栓的發(fā)生率，接種新冠疫苗后出現(xiàn)血栓很可能就是一個(gè)偶合事件。

但如果仔細(xì)看一下接種疫苗后所出現(xiàn)的血栓的屬性，就會(huì)發(fā)現(xiàn)阿斯利康疫苗相關(guān)的血栓有些不同。第一，其中的腦靜脈竇血栓（以下簡稱腦血栓）的比例很高，第二，這些腦血栓常伴有血小板缺乏癥發(fā)生。

先說腦血栓的比例。

在所有的血栓里，腦血栓是不常見的門類。根據(jù)歐洲醫(yī)藥管理局提供的數(shù)據(jù)，截至3月16日，在歐洲接種阿斯利康疫苗的近2000萬人里，有18人在接種后出現(xiàn)了腦血栓。根據(jù)推算，接種阿斯利康疫苗后出現(xiàn)腦血栓的概率是沒有接種疫苗人群的9倍左右 [4]。這一概率的差異，提示該疫苗接種后出現(xiàn)腦血栓有可能不是偶合事件。說到這里需要一提的是，由于腦血栓本身罕見，在人群中的自然發(fā)生率受漏診漏統(tǒng)計(jì)影響較大，目前在未接種人群里的自然發(fā)生概率是個(gè)比較粗略的估算，可能會(huì)因漏診而低估 [5]。

再說這種腦血栓的另一個(gè)特點(diǎn)：伴隨血小板低下發(fā)生。

血小板也叫血栓細(xì)胞，它的主要功能之一是凝血，在血管受傷的出血部位進(jìn)行反應(yīng)，形成血凝塊止血。所以血小板缺乏的人，會(huì)出現(xiàn)凝血功能障礙，傷口的止血速度緩慢，甚至出現(xiàn)自發(fā)性組織出血現(xiàn)象，一個(gè)例子就是皮下紫癜。

一個(gè)皮下紫癜病例（圖源：維基百科）

讀到這里讀者可能會(huì)問，既然血小板的主要功能是凝血，血小板缺乏會(huì)導(dǎo)致凝血障礙，而血栓的形成又是一種凝血反應(yīng)，那血小板缺乏癥怎么可能和血栓這兩個(gè)看似相反的事件為什么會(huì)在一起出現(xiàn)呢？

的確，血小板缺乏癥通常很少和血栓一起出現(xiàn)，而且其它新冠疫苗接種后所出現(xiàn)的血栓反應(yīng)也不伴隨有血小板缺乏癥 [6]，也提示這可能不是一個(gè)偶合事件。

有可能是因果關(guān)系嗎？

那么，阿斯利康的疫苗接種和之后出現(xiàn)的腦血栓之間會(huì)是因果關(guān)系嗎？

要證明這一點(diǎn)，需要更多的科學(xué)證據(jù)。比如，發(fā)現(xiàn)疫苗接種和腦血栓的發(fā)病機(jī)制的關(guān)聯(lián)。

最近，來自德國格賴夫斯瓦爾德（Greifswald）大學(xué)的科學(xué)家報(bào)告了一項(xiàng)發(fā)現(xiàn)，使得人們?cè)俅螕?dān)憂阿斯利康的疫苗接種和發(fā)生腦血栓的關(guān)聯(lián)問題。

而促成他們這項(xiàng)研究的，恰恰就是那個(gè)令人困惑的現(xiàn)象：血栓和血小板缺乏癥一起出現(xiàn)。

剛才說到，血小板缺乏癥通常和血栓很少一起出現(xiàn)，但也有例外。比如，在一類名叫肝素誘導(dǎo)的血小板缺乏癥里，就經(jīng)常出現(xiàn)血栓反應(yīng)。兩者之所以共同出現(xiàn)，是因?yàn)檫@個(gè)疾病的獨(dú)特發(fā)病機(jī)制。

顧名思義，肝素誘導(dǎo)的血小板缺乏癥和肝素的使用有關(guān)。因?yàn)楦嗡厥强鼓獎(jiǎng)?，常被使用來治療血栓類的疾病。但肝素的使用可能帶來一個(gè)副作用，就是它能夠和人體內(nèi)的血小板因子4結(jié)合，然后這種復(fù)合物可以作為一種抗原刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體。大約有8%左右的肝素使用者會(huì)產(chǎn)生抗肝素-血小板因子4復(fù)合物的抗體 [7]，這種抗體正是導(dǎo)致肝素血小板缺乏癥的元兇。在抗肝素-血小板因子4復(fù)合物的抗體陽性的人里，大約10-60%會(huì)出現(xiàn)血小板缺乏癥 [7]。

那么，這些抗體是如何同時(shí)導(dǎo)致血小板缺乏和血栓的呢？

肝素誘導(dǎo)的血小板缺乏癥發(fā)病機(jī)制簡單示意圖（繪圖：商周）

如上圖所示，血小板產(chǎn)生和分泌因子4，這樣抗肝素-血小板因子4復(fù)合物的抗體就可以結(jié)合到血小板上，這一結(jié)合可導(dǎo)致兩種效果。

一方面，結(jié)合有抗原抗體復(fù)合物的血小板會(huì)被清除掉，從而導(dǎo)致血小板的缺乏。另一方面，在部分情況下，抗肝素-血小板因子4復(fù)合物的抗體可以與血小板表面的抗體受體結(jié)合，從而激活血小板，啟動(dòng)凝血反應(yīng)，導(dǎo)致血栓的發(fā)生。

正是從肝素誘導(dǎo)的血小板缺乏癥里受到啟發(fā)，德國格賴夫斯瓦爾德大學(xué)教授Greinacher領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)做了如下假設(shè)：接種了阿斯利康新冠疫苗后出現(xiàn)腦血栓的人體內(nèi)存在類似抗肝素-血小板因子4復(fù)合物的抗體。

于是他們收集了一些相關(guān)病人的血液樣本，對(duì)這個(gè)假設(shè)進(jìn)行驗(yàn)證。3月19日，該團(tuán)隊(duì)向媒體公布了他們的發(fā)現(xiàn)：在接種疫苗后出現(xiàn)了腦血栓病人里，的確出現(xiàn)了類似抗肝素-血小板因子4復(fù)合物的抗體，而這些抗體也的確有激活血小板的功能 [8]。

該發(fā)現(xiàn)一公布就在歐洲成為新聞熱點(diǎn)，各大媒體均有報(bào)道。那么，這一研究具體是如何做的，又具體發(fā)現(xiàn)了什么呢？

3月28日，Greinacher教授團(tuán)隊(duì)在 Research Sqaure 平臺(tái)上發(fā)布了論文的預(yù)印本 [9]。從這份預(yù)印本里，我們可以獲得一些更加詳細(xì)的信息。

這項(xiàng)研究一共包括9個(gè)接種阿斯利康疫苗后出現(xiàn)了血栓的病人（7個(gè)腦血栓，1個(gè)腦血栓加內(nèi)臟血栓，一個(gè)肺血栓），其中4人因?yàn)檠ǘ劳?。病人的年齡在22歲到49歲之間，其中女性的比例遠(yuǎn)高于男性（女性8人，男性1人）。他們的血栓都是在接種阿斯利康疫苗后4到16天內(nèi)發(fā)生的，都伴有血小板的缺乏癥。

因?yàn)樗劳鲆约捌渌?，研究人員只獲得了其中4個(gè)病人的血樣進(jìn)行研究。同時(shí)，該團(tuán)隊(duì)也獲得了20個(gè)接種阿斯利康新冠疫苗后沒有出現(xiàn)血栓的人的血樣作為對(duì)照。

作者首先檢測(cè)這些病人體內(nèi)是否存在抗肝素-血小板因子4復(fù)合物的抗體。結(jié)果表明，所有4個(gè)出現(xiàn)腦血栓的病人的血樣該抗體呈陽性，而20個(gè)對(duì)照血樣為陰性。

需要說明的是，作者指出，上面9個(gè)出現(xiàn)血栓的病人之前都沒有接受過肝素的治療，也就是說他們體內(nèi)出現(xiàn)的針對(duì)肝素-血小板因子4復(fù)合物的抗體反應(yīng)并不是肝素誘導(dǎo)產(chǎn)生的。

接下來，該團(tuán)隊(duì)檢測(cè)的是這些抗體是否能激活血小板。這是至關(guān)重要的一步，如果這些抗體有激活血小板的功能，那么就有可能導(dǎo)致腦血栓。

圖片來源：參考鏈接8

A圖是出現(xiàn)了血栓的病人的血清的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，而B圖是對(duì)照血清的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。簡要地說，作者的發(fā)現(xiàn)主要有兩點(diǎn)：

根據(jù)這一結(jié)果，作者認(rèn)為，這項(xiàng)研究說明了疫苗接種有可能是導(dǎo)致接種者發(fā)生血栓和血小板缺乏的致病因素，他們甚至建議把這種血栓取名為 “疫苗接種誘導(dǎo)的血栓高發(fā)型免疫血小板缺乏癥”（vaccine induced prothrombotic immune thrombocytopenia）。作者也指出，這項(xiàng)研究在臨床治療上有重要意義，那就是利用非肝素類的抗凝血?jiǎng)┮约案邼舛鹊谋N球蛋白來治療接種后出現(xiàn)的腦血栓。

無獨(dú)有偶，就在德國的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)公布這項(xiàng)研究的時(shí)候，來自挪威的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)也向媒體通告了類似的結(jié)果。

來自挪威奧斯陸大學(xué)醫(yī)院的Holme教授的團(tuán)隊(duì)通過對(duì)接種了阿斯利康疫苗后出現(xiàn)血栓的三個(gè)病人進(jìn)行了研究，得出了和德國科學(xué)家近似的結(jié)果，他們?cè)谶@些病人身上也發(fā)現(xiàn)了能激活血小板的抗體 [10]。

雖然上面提到的兩個(gè)團(tuán)隊(duì)得到了類似的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，但這兩項(xiàng)研究本身還存在一些不足。

首先，都還未經(jīng)過同行評(píng)議正式發(fā)表，德國的研究只是出了預(yù)印本，而挪威的研究只是接受媒體的采訪信息。在這兩項(xiàng)研究正式發(fā)表之前，我們應(yīng)該對(duì)這一結(jié)果保持謹(jǐn)慎。

其次，樣本量比較小，德國的研究只有4例病人標(biāo)本，挪威的更是只有3例，其中的發(fā)現(xiàn)需要得到更多樣本的驗(yàn)證。

再次，這兩項(xiàng)研究里用到的病人標(biāo)本可能不能完全代表阿斯利康新冠疫苗接種后出現(xiàn)血栓的病人，其中的發(fā)現(xiàn)也許只是可能機(jī)制的一部分。

最后，兩項(xiàng)研究都沒有給出疫苗接種是導(dǎo)致激活血小板抗體產(chǎn)生的直接證據(jù)，也就是說他們并沒有直接證明接種疫苗導(dǎo)致了這些抗體的產(chǎn)生。所以，現(xiàn)在把這種疫苗接種后的腦血栓稱為 “疫苗接種誘導(dǎo)的血栓高發(fā)型免疫血小板缺乏癥” 還為時(shí)過早。

總之，這兩項(xiàng)研究表明，在接種了阿斯利康新冠疫苗后，大概有百萬分之一的人的身體內(nèi)產(chǎn)生了能夠結(jié)合和激活血小板的抗體，而這些抗體可能導(dǎo)致血小板的缺乏和血栓的發(fā)生。但目前還沒有直接證據(jù)表明，這些能夠激活血小板的抗體就是因?yàn)榻臃N阿斯利康新冠疫苗而產(chǎn)生的。

現(xiàn)在能得出的結(jié)論是：阿斯利康新冠疫苗接種和升高的腦血栓風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。要判斷接種阿斯利康新冠疫苗和腦血栓形成是否有因果關(guān)系，還需要進(jìn)一步的研究。因?yàn)檫@一問題的重要性和緊迫性，這些研究應(yīng)該會(huì)很快開展，在不久的將來，應(yīng)該會(huì)有一個(gè)科學(xué)的結(jié)論。

啟    示

正是因?yàn)榘⑺估狄呙缃臃N和升高的腦血栓風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性，而且這種腦血栓多發(fā)于55歲以下人群。三月底四月初，歐洲多個(gè)國家再次修改了阿斯利康的疫苗接種方案，比如德國就只允許60歲以上的人群接種，法國則只接種55歲上的人群。

幸運(yùn)的是，阿斯利康疫苗接種后出現(xiàn)腦血栓只是一個(gè)大約百萬分之一的罕見事件，而且如果能夠及時(shí)診斷就可以得到治療。相比于洶涌的疫情所帶來的風(fēng)險(xiǎn)，它在這方面的風(fēng)險(xiǎn)的確不算高，在疫苗缺乏而且疫情嚴(yán)峻的情況下，接種這種疫苗依然是益處遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)的選擇，這也是歐洲醫(yī)藥管理局依然推薦這支疫苗的理由。

他山之石，可以攻玉。雖然阿斯利康新冠疫苗沒有在我國被批準(zhǔn)使用，但這起關(guān)于新冠疫苗安全性的事件依然可以給我們帶來啟示。比如，這一事件體現(xiàn)出建立一個(gè)完善的疫苗接種后的報(bào)告系統(tǒng)的重要性。到目前為止，我國接種新冠疫苗已經(jīng)超過了一億劑次，即使是因?yàn)榕己系脑颍诮臃N后也會(huì)有死亡以及各種罕見病癥的發(fā)生。要判斷這些接種疫苗后的罕見的不良事件是因?yàn)榕己线€是由疫苗所導(dǎo)致的，則需要用科學(xué)的方法去分析，用數(shù)據(jù)去說話。

建立完善的疫苗接種后的報(bào)告機(jī)制，才能監(jiān)測(cè)疫苗接種所可能帶來的罕見的副作用，從而及時(shí)地發(fā)現(xiàn)和解決可能的問題，讓民眾更加放心地接種疫苗。 

致謝：作者感謝周葉斌博士提供的專業(yè)性建議。